乐启生分享 如何将NK细胞募集到TME呢

研究表明，在肿瘤微环境(TME)中，NK细胞的丰度增加，癌症患者的整体生存率也会有所提高。那么如何将NK细胞募集到TME呢?
主要有以下三个因素：
1、趋化因子/受体;
2、趋化因子轴的免疫调节;
3、物理屏障。
NK细胞两个主要亚群CD56 bright和CD56 dim表达独特的趋化受体储备。CD56 bright NK细胞已被证明是TME中的主要NK细胞，当CD56 bright丰度增加，趋化因子CXCL2则通过CXCR2发出信号，对NK细胞进入TME起着十分的重要作用。
此外，其他非典型途径比如通过趋化因子轴(CCL5轴)、细胞因子IL-17D和趋化因子CCL2、CCL27影响NK细胞招募。
NK细胞识别和
NK细胞识别潜在靶细胞多数依赖于主要组织相容性复合物I类(MHC-1)的丢失和异常表达。为了躲避适应性免疫，癌细胞会下调MHC-1分子，这反而使得癌细胞容易被NK细胞识别。
天然细胞毒性受体(NCRs)与各种免疫受体酪氨酸基序有关，以招募和下游激酶，从而充分NK细胞。粘附分子也被证实可以促进NK细胞的，从而加强NK细胞粘附、迁移和细胞毒性等功能。
NK细胞杀伤癌细胞
NK细胞杀伤癌细胞是一项十分重要的效应功能，有助于抑制癌症的发生。NK细胞毒性颗粒含有大量的细胞毒性蛋白(颗粒酶)，通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)，识别和杀死与癌细胞表面抗原结合的抗体的靶细胞。
NK细胞能够杀死局部和播散的癌细胞，且肿瘤中NK细胞的杀伤力和丰度越强，癌症患者的预后越好。
NK细胞诱导杀死的癌细胞可以增加癌抗原的释放，这反过来又促进T细胞对癌细胞的作用，从而产生适应性免疫反应。
NK细胞具有广谱的作用，不显示肿瘤杀伤的特异性和MHC限制性，在机体其它免疫细胞(如T、B细胞)功能低下时，NK细胞的作用尤为重要。
在新的研究中，NK细胞疗法已经被广泛应用于各种癌症，包括：神经母细胞瘤、卵巢癌、横纹肌肉瘤、乳腺癌、胃癌等，并在这些研究中取得不错的效果。
2013年，另一项对3625名癌症患者长达11年的随访实验中，确定了NK细胞的活性越好和更好的癌症效果以及更低的癌症复发风险相关。不论是在胃癌、神经母细胞瘤还是结直肠癌患者群体中，都具有相同观察结果。
△ NK细胞活性与肿瘤的发生率明显相关：NK细胞活性越低，肿瘤的发生率越高
NK细胞对适应性免疫反应的编排
NK细胞对癌症适应性免疫反应常见的作用方式是通过产生细胞因子和调节树突状细胞(DC细胞)反应。
活化的NK细胞会产生多种细胞因子，其中IFNγ是被研究多的一个。IFNγ信号可免疫细胞，导致炎症细胞因子、吞噬和抗原递呈增加，并且增强微生物病原体和肿瘤的非特异性细胞杀灭活性。
IFNγ也能直接影响T细胞功能，刺激细胞达到全部的细胞毒性潜力。此外，IFNγ可以直接增加肿瘤细胞中的抗原呈递，从而提高肿瘤的免疫原性。
DC细胞是诱导T细胞免疫反应的关键参与者，这使其成为NK细胞调节适应性免疫反应的重要伙伴，二者相互作用下，有利于NK细胞参与癌症的免疫反应。
另外，NK细胞还可以在DC成熟的上游起作用，是TME中招募、保留DC细胞的关键调节因子，发挥着塑造DC对癌症的反应的重要功能。
随着科学界对NK细胞更深入的研究，NK细胞的应用范围越来越广泛。在日本，NK细胞回输作为肿瘤预防、和抗衰保健的有效手段已经常态化，相信随着科学不断发展，NK细胞未来必将在等领域得到更广泛的应用。