那些你需要知道的无创产前检测的相关规范

随着二代测序技术在产前筛查临床应用的开展，国际上一些有影响力的学术组织相继发表和不断更新了关于该技术的应用指南和共识。国家卫生计生委组织专家总结我国的无创产前检测（NIPT）试点工作经验，结合国际国内的临床研究成果制定了我国《孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断技术规范》。该技术规范主要包括开展孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断技术的基本要求、适用范围、临床服务流程、检测技术流程以及质量控制指标等内容。为规范、有序地在我国开展该技术进行产前筛查和产前诊断提供了依据。
1997年香港中文大学Dennis Lo研究发现，孕期母体外周血有胎盘游离DNA存在，通过检测孕期母体血浆中游离胎儿DNA片段进行各种胎儿染色体病的产前筛查和诊断成为备受关注的研究热点。随着二代测序技术引入到临床，通过大规模平行测序技术，技术人员可以同时对于包含了母体及胎盘来源的所有游离DNA片段前36个碱基进行测序，通过生物信息分析技术确定该DNA片段来源于哪条染色体，奠定了无创产前检测的技术基础。该技术引入到临床以来，国际上相关的主要学术机构纷纷发表了相关指南，并根据临床应用的研究进展不断更新。初各学会的指南均将NIPT定 位于高危人群的筛查选择。2016年7月，美国医学遗传学（ACMG）与基因组学学会发表声明，更新了关于胎儿染色体非整倍体无创产前筛查的共识，该共识分述7个方面的内容。由于目前NIPT临床定 位为筛查技术，故ACMG使用了无创产前筛查（NIPS）而非NIPT这一统称。NIPS技术自2013年ACMG首次发表声明以来，已快速整合进产前检查体系。新的研究证据建议，对于不同年龄阶段的孕妇，在孕9到10周后可选择NIPS来替代传统的血清学筛查进行21-三体综合征、18-三体综合征和13-三体综合征的筛查。
NIPS检测前的咨询至关重要，还需要讨论3种目标染色体疾病以外的情况，目前NIPS的应用已扩展到性染色体非整倍体和部分拷贝数变异（CNVs）的筛查。其主要内容如下：

1.NIPS检测前咨询内容
在关于产前无创筛查的遗传咨询上，应当为早孕期孕妇提供新、适度且准确的信息，从而使患者不依赖所用的筛查方法，做出佳选择。且检测实验室应与公共卫生官员、政策制定者以及私人支付方共同合作，使所有孕妇都能够接受到NIPS及其检测前和检测后的宣教与咨询服务。对于检测技术的选择，应允许患者依据其个人目标与意愿来选择诊断性或者筛查性技术，来检测胎儿染色体非整倍体和基因组的异常问题。还应当告知所有孕妇，诊断性检测（绒毛活检或羊膜腔穿刺）是检测染色体异常以及具有临床意义的CNVs的一种可供选择的方法。

2.相关检测服务项目的告知
对于传统筛查技术的目标染色体非整倍体疾病（21-三体综合征、18-三体综合征、13-三体综合征），NIPS是敏感性高的筛查方法。在检测前宣传资料和检测报告中，检测实验室应当对筛查的目标疾病提供易懂且明确标识的检出率（DR）、特异度（SPEC）、阳性预测值（PPV）与阴性预测值（NPV）数据，以帮助患者和检测提供方进行临床决策与结果解读。当检测实验室无法提供针对21-三体综合征、18-三体综合征与13-三体综合征的DR、SPEC、PPV数据时，则不应开展针对这些疾病的筛查服务。当NIPS筛查结果为阳性，应提供诊断性检测。当NIPS检测报告提示胎儿染色体非整倍体高风险时，应推荐患者至专业遗传医师处咨询。当胎儿诊断为染色体或者基因组变异时，应采用易懂的方式，为患者提供准确、无偏移及新的信息，帮助胎儿父母理解其所关注的问题。这些资料应当反映该疾病诊断蕴含的医学与社会心理学意义。

3.NIPS的临床实践
当NIPS用于筛查性染色体非整倍体时，检测者应努力制止缺乏临床指征的患者单纯出于胎儿生物学这一目的而选择性染色体非整倍体筛查，并将性染色体非整倍体作为检测前咨询的内容和筛查的目标疾病，由于NIPS对于性染色体非整倍体筛查的假阳性率较高，故特此说明原因。当检测实验室无法提供筛查的目标性染色体非整倍体疾病的DR、SPEC、PPV和NPV数据时，则不应开展针对这些疾病的筛查服务。如果NIPS结果提示性染色体非整倍体阳性时，应提供产前诊断。提示性染色体非整倍体高风险时，则应推荐患者至专业遗传医师处咨询。在检测报告中，检测实验室应当对筛查的每一种目标性染色体非整倍体疾病提供易懂且明确标识的DR、SPEC、PPV与NPV数据，以帮助患者和检测提供方进行临床决策与结果解读。当胎儿诊断为性染色体非整倍体异常时，应采用易懂的方式，为患者提供准确、适度及新的信息，帮助胎儿父母理解其所关注的问题。这些资料应当反映该疾病诊断蕴含的医学与社会心理学意义。

此外，对于NIPS检测失败应当如何避免、解读与管理，NIPS是否应当用于检测拷贝数变异等问题ACMG也对此进行了阐述。ACMG的新指南对于NIPT的临床应用进行了较全面的阐述，并建议将性染色体非整倍体及部分明确的拷贝数变异纳入筛查范围，是目前国际上专业学术组织对于NIPS应用广泛的建议。

自2011年二代测序技术引入中国以来，国内学者也进行了相关研究并根据研究结果明确地将该技术定 位于“目标疾病明确，检测效果接近于诊断的产前筛查技术”。为了更好地将该技术应用于临床工作，为广大孕妇提供先进的筛查检测，以此降低出生缺陷，提高出生人口素质，国家卫生计生委于2015年组织全国108家产前诊断中心开展无创产前检测的临床试点工作，总结试点工作经验，再结合国际上的科研成果，制定了孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断技术规范，指导全国有序地开展相关工作。该规范主要包括开展孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断技术的基本要求、适用范围、临床服务流程、检测技术流程以及质量控制指标等内容。
产前筛查和产前诊断是体系化的医疗行为，需要全面完善的检测前咨询、检测后咨询、高危人群的产前诊断及筛查人群的随访等工作。规范明确了以产前诊断中心为主体，建立和完善筛查网络。同时产前诊断中心可以自行检测，也可以与有资质的第三方独立检测机构合作进行检测。合作双方需明确各自的责任和义务，合作协议需在省级卫生计生行政管理单位备案。第三方独立检测机构不得越权直接面对孕妇进行采血检测，筛查单位不得与第三方实验室直接合作。鉴于该技术的发展现状及在我国临床应用的实际情况，规范将筛查的目标疾病定 位于21-三体综合征、18-三体综合征和13-三体综合征，并结合我国的具体情况规定了适用人群、慎用人群和不适用人群。
关于检测后咨询，其强调了NIPT是筛查技术，存在假阳性和假阴性的可能。筛查结果为低风险的孕妇并不能完全除外胎儿罹患目标染色体疾病的风险；高风险的孕妇需要行侵入性产前诊断以明确诊断。不能根据NIPT的结果直接作出终止妊娠的决定；同时应告知孕妇NIPT不能筛查神经管畸形，需在孕中期另外进行神经管畸形的筛查。

在国家卫生计生委的领导下以及各医疗保健单位的积极配合和努力工作下，经过十余年的努力，我国已基本建立了政府主导社会参与的产前筛查和诊断体系，并已顺利运行。该规范是在充分借鉴国际相关应用经验，结合我国目前的实际情况，为指导全国规范有序开展相关工作制定的，是比较符合我国现行的产前筛查和诊断体系化工作的。而且我国的NIPT临床应用规范是以国家卫生计生委妇幼司的文件形式发表，体现了产前筛查和产前诊断工作的政府主导地位，这有利于该项技术的合理、规范应用，避免技术滥用。在此基础上，二代测序技术也将纳入到体系化管理，优化技术服务于民是势所必然。总之，随着技术的不断发展和临床应用经验的不断总结，规范也将不断更新，造福更多的广大民众。
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